A visszavonult kincsvadász, Nathan Drake néhány évvel legutóbbi kalandja után visszatér a tolvajok világába. Bár nem saját akaratából, de hősünk eddigi legnagyobb utazása elé néz, amelyben egy történelmen átívelő összeesküvést kell felgöngyölítenie, hogy megszerezhesse a kalózok legendás kincsét. Azonban itt többről van szó, mint egyszerű kincskeresésről, Nathan ugyanis szerettei megmentéséért harcol - amiért ki tudja milyen árat kell fizetnie